Diablo bize "Sanctuary" adını verdiği bir dünya tanıtıyor.Teknolojik olarak orta çağ zamanlarına denk gelen ancak mistik özellikleri de barındıran bu dünyada seçtiğimiz bir kahramanı yönlendiriyoruz.

Diablo Cennet ve Cehennem arasındaki ütopik bir savaş olan "Günah Savaşı" ve bu savaşın bir tarafı olan cehennemdeki olayların dünyaya sıçraması ile ilgili olayları anlatıyor.

Cennetin tüm varlıklara düzen ve disiplinin, Cehenemin ise onlar yerine kaosun hüküm sürmesi gerektiği anlayışı yüzünden başlayan savaş gökyüzündeki en eski yıldızdan bile daha öncesine dayanmaktadır. Diablo'ya göre; Cehennem 7 Büyük İblis tarafından yönetiliyor. Bunların üçü , Üç temel kötülük ve Cehennemin yöneticileri olarak öne çıkıyorlar. En küçükleri olmasına rağmen liderleri ve en güçlüsü Diablo (Dehşetin Efendisi), Baal (Yıkımın Efendisi) ve en büyükleri Mephisto (Nefretin Efendisi). Onlardan sonra yine büyük güçlere sahip 4 iblis Azmodan(Günahların Efendisi) Belial(Yalanların Efendisi) Andariel(Izdırap Bakiresi) ve Duriel(Acının Efendisi) sıralanıyor. Normalde ölümlü dünya ile ilgili olmayan bu savaş cehennemde dönen bir entrika ve ardından gelen bir devrim ile ölümlü topraklara sıçrıyor. Büyük Sürgün olarak adlandırılan bu olayda 3 kardeş onlara karşı diğer 4 yönetici iblisin önderliğinde birleşen tüm cehennem güçleri tarafından cehennemden sürülüyorlar. Kötülüklerine ve savaşlarına dünyaya sürülmeleri engel olmayan 3 Kardeş, Günah Savaşı'na yeni bir boyut katıyor; İnsanlar. Taraf seçme özgürlüğünü elinde tutan tek varlık olan insanlar, her iki tarafta da kendilerine müttefikler buluyorlar.

Başmelek Tyrael'in önderliğinde, politik ve ideolojik farklılıklarını bir yana koyarak birleşen büyücü klanları, Horadrim adında bir birlik oluşturuyorlar. Bu insanların Günah Savaşı'nda yarattığı en büyük değişimlerden biri oluyor. Tyrael'in Horadrim'e verdiği, iblisleri hapsetme gücüne sahip olan "ruhtaşları" ile Horadrim avına başlıyor. Gayet iyi bir iş çıkaran ve iblis avlamakta uzman olan Horadrim, hemen 3 Kardeşin peşine düşüyor.Önce Mephisto, yakalanıyor ve ruhu taşa hapsedilip, Zakarum Kilisesinin korumasına bırakılıyor. Baal, Horadrim'in önde gelenlerinden Tal-Rasha'nın önderliğindeki bir grup ile Lut Gholein civarında karşılaşıyor. Baal "ruhtaşını" nı parçalama başarısını gösterse de, parçalardan biri kalbine saplanan Tal-Rasha kendini feda ederek, kendisiyle beraber Baal'i de Lut Gholein'in sıcak kumları altına hapsediyor. Bir şekilde Horadrim'den sürekli kaçmayı başaran küçük Kardeş Diablo, Batıya, Khanduras'a doğru çekiliyor. Onu Jered Cain ve bir grup Horadrim , uzun süre izini sürdükten sonra yakalıyor, ruhunu taşa hapsedip, unutulmuş bir kilisenin derinliklerine gömüyorlar.

Horadrim iblis yakalamaktaki başarısını, "ruhtaşları"nın saklandığı yeri korumakta gösteremiyor.İblislerin yakalanması ile zamanla birbirlerine düşen büyücü klanları dağılıyor. Önce başlarında onları koruyan kalmıyor, sonra böyle bir tehlikenin bile varlığı unutuluyor. Böylece Horadrim dağılmışken, cennetin yolundan sapan melek Izual'ın da yardımıyla ilk serbest kalan Mephisto oluyor. Mephisto, Zakarum'un gardiyanlığından kurtulduğu gibi, Zakarum düzenini etkileyerek ele geçiriyor.İblisin oyunlarına gelmeyen tek Zakarum rahibi Khalim de yolundan çekilince Mephisto hemen kardeşlerini kurtarmak için harekete geçiyor. Rahiplerinden biri olan Lazarus'u Khanduras'a götürüyor.

Lazarus Khanduras'ta herşeyden habersiz bir şekilde, kendi krallığını ilan etmiş ve eski bir katedrali kendine saray bellemiş olan Leoric'in yanına sızıyor.Katedralin derinliklerinde taşın içinde uyuyan Diablo ile bağlantıya geçen Lazarus, şeytanın dünyada vücüt bulabilmesi için çalışmalara başlıyor. Horadrim ile yaptığı ve hapis olduğu durumdan dolayı zayıf olan Diablo, ele geçirmek için ilk denediği kişi olan Leoric'te, başarısız oluyor. İblise direnebilen Leoric bu zorlu savaştan ağır yaralarla çıkıyor ama akıl sağlığını yitiriyor. Bunun üzerine Lazarus Diablo'nun yerleşmesi için kralın oğlu Albrecht'i kaçırıyor. Oğlunun yokluğundan kendi adamlarını suçlu tutan Leoric, deli haliyle gerçekleri göremiyor ve bundan sorumlu tuttuğu Lachdanan'a adamlarını saldırtıyor.Lachdanan kralın askerlerini ve en sonunda aslında sonuna kadar sadık oluğu delirmiş kralını öldürüyor.Albrecht'i ele geçiren ve kendi şekline dönüşen Diablo, son kardeşi Baal'i kurtarmak için çalışmalara başlıyor.