Oyun, ana karakter Carl "CJ" Johnson'ın 1992 yılında annesinin evine cenaze için 1987'de taşındığı Brooklyn'den Los Angeles'a geri dönüşüyle başlamaktadır. Oyun 1992-1997 yılları arasında geçmektedir. Çetesi Grove Street Aileleri'nin dağıldığını öğrenen CJ, temelli dönmeye karar verir.
Oyunun en büyük farklarından biri eklenen karakter geliştirme özellikleri. Belirli yetenekleri geliştirebilmenin dışında karakterin görünüşünü de değiştirebiliyoruz. Ayrıca kas, saç, dövme değiştirebiliyoruz.
Los Santos'ta, az para ve düşük özelliklerle başladığımız oyunda, zaman ilerledikçe yeni dükkanlar açarak yeni kıyafetler, yeni şehirler açarak yeni yan görevler elde edebiliyoruz. Mesela San Fierro şehrini açtığımız zaman valet görevlerini de açabiliyoruz, gereken görevi yaptığımızda. Oyundaki araba çeşidi arttırılmış, ve bu sefer bölgelere göre arabalar görebiliyoruz. Mesela bir kasaba yöresinde limuzinler görmemizin imkanı yok, onun yerine dağ bisikletleri, kros motorsikletleri ve pikaplar gözümüze çarpıyor. Uçaklar ise geri dönmüş, ve havaalanlarından bir AT-400(Boeing 737 Yolcu Uçağı) ve nevada,shamal,Hydra(F-16) bile havalandırabiliyoruz. Oynanıştaki bir diğer değişiklik ise kız arkadaş edinebilme. Bir kızı evinden alıp stadyuma, restorana, veya başka bir fantezisi varsa onu yerine getirmeye götürebiliyoruz.Bazen at nalı,sprey,kamyonculuk,inşaatcılıkda yapabiliyoruz.Oyunda okullarda var.Araba,uçak,motorsiklet ve bot okulu ne yazıkki bunları oyunun ilerki bölümlerde açılıyor. Hatta oyunun ilerlerdeki bölümlerinde (Luxor Hotel) bile alınabiliyor.