Oyun, ana karakter Carl "CJ" Johnson'ın 1992 yılında annesinin evine cenaze için 1987'de taşındığı Brooklyn'den Los Angeles'a geri dönüşüyle başlamaktadır. Oyun 1992-1997 yılları arasında geçmektedir. Çetesi Grove Street Aileleri'nin dağıldığını öğrenen CJ, temelli dönmeye karar verir.
Oyunun en büyük farklarından biri eklenen karakter geliştirme özellikleri. Belirli yetenekleri geliştirebilmenin dışında karakterin görünüşünü de değiştirebiliyoruz. Ayrıca kas, saç, dövme değiştirebiliyoruz.
Los Santos'ta, az para ve düşük özelliklerle başladığımız oyunda, zaman ilerledikçe yeni dükkanlar açarak yeni kıyafetler, yeni şehirler açarak yeni yan görevler elde edebiliyoruz. Mesela San Fierro şehrini açtığımız zaman valet görevlerini de açabiliyoruz, gereken görevi yaptığımızda. Oyundaki araba çeşidi arttırılmış, ve bu sefer bölgelere göre arabalar görebiliyoruz. Mesela bir kasaba yöresinde limuzinler görmemizin imkanı yok, onun yerine dağ bisikletleri, kros motorsikletleri ve pikaplar gözümüze çarpıyor. Uçaklar ise geri dönmüş, ve havaalanlarından bir AT-400(Boeing 737 Yolcu Uçağı) ve nevada,shamal,Hydra(F-16) bile havalandırabiliyoruz. Oynanıştaki bir diğer değişiklik ise kız arkadaş edinebilme. Bir kızı evinden alıp stadyuma, restorana, veya başka bir fantezisi varsa onu yerine getirmeye götürebiliyoruz.Bazen at nalı,sprey,kamyonculuk,inşaatcılıkda yapabiliyoruz.Oyunda okullarda var.Araba,uçak,motorsiklet ve bot okulu ne yazıkki bunları oyunun ilerki bölümlerde açılıyor. Hatta oyunun ilerlerdeki bölümlerinde (Luxor Hotel) bile alınabiliyor.

Silahlar, Can ve Zırh
LXGIWYL - Silah paketi 1 (Thugs Tools)
KJKSZPJ - Silah paketi 2 (Professional Tools)
UZUMYMW - Silah paketi 3 (Nutter Tools)
ROCKETMAN - Jetpack verir.
AIYPWZQP - Paraşüt verir.
WANRLTW - Sınırsız cephane.
NCSGDAG - Tüm silah seviyenizi hitman yapar.
OUIQDMW - Araç kullanırken aynı zamanda nişan alırsınız.
HESOYAM - Can, Zırh, $250.000
BAGUVIX - Ölümsüzlük.

Polis, Seviyeler ve Çeteler

OSRBLHH - Aranma seviyenize 2 yıldız ekler.
ASNAEB - Polislerden kurtulursunuz.
LJSPQK - Polisler tarafından 6. seviyeden aranırsınız
AEZAKMI - Asla aranmazsınız.
MUNASEF - Adrenalin modu.
KANGAROO - Mega zıplama.
IAVENJQ - Mega yumruk.
AEDUWNV - Asla acıkmazsınız.
CVWKXAM - Sınırsız oksijen.
BTCDBCB - Şişmanlarsınız.
KVGYZQK - Zayıflar, sıska kalırsınız.
JYSDSOD - Maximum güç.
OGXSDAG - Maximum güven.
EHIBXQS - Maximum çekicilik.
MROEMZH - Her bölgede çeteniz olur.
BIFBUZZ - Sokakları çeteler kontrol eder.

Araç yaratma

AIWPRTON - Rhino verir.
CQZIJMB - Bloodring Banger verir.
JQNTDMH - Rancher verir.
PDNEJOH - Yarış arabası verir.
VPJTQWV - Yarış arabası verir.
AQTBCODX - Romero verir.
KRIJEBR - Stretch verir.
UBHYZHQ - Çöp kamyonu verir.
RZHSUEW - Caddy verir.
JUMPJET - Hydra verir.
KGGGDKP - Hovercraft verir.
OHDUDE - Helikopter verir.
AKJJYGLC - ATV verir.
AMOMHRER - Tanker verir.
EEGCYXT - Dozer verir.
URKQSRK - Planör verir.
AGBDLCID - Monster verir.

Araç seviyeleri

CPKTNWT - Tüm araçları üst seviyede kullanırsınız.
XICWMD - Görünmez araçlar.
PGGOMOY - Mükemmel araç kontrolü.
ZEIIVG - Bütün lambalar yeşil olur.
YLTEICZ - Agresif sürücüler.
LLQPFBN - Pembe trafik.
IOWDLAC - Siyah trafik.
AFSNMSMW - Uçan botlar.
BGKGTJH - Trafikte ucuz arabalar.
GUSNHDE - Trafikte hızlı arabalar.
RIPAZHA - Uçan arabalar.
JCNRUAD - Ekrandaki tüm araçlar patlar.
COXEFGU - Tüm araçların nitrosu olur.
BSXSGGC - Dokunduğunuz araçlar patlar.
THGLOJ - Sakin trafik.
FVTMNBZ - Trafikte kasaba araçları.
VKYPQCF - Taksilere nitro verir.
VQIMAHA - Tüm araçların seviyesini maximum yapar.

Oynanış

AJLOJYQY - Herkes birbirine saldırır.
BAGOWPG - Herkes sizden nefret eder.
FOOOXFT - Herkese sil?h verir.
SZCMAWO - İntihar edersiniz.
CIKGCGX - Plaj partisi.
AFPHULTL - Ninja teması.
IOJUFZN - Halk isyan eder.
PRIEBJ - Funhouse teması.
SJMAHPE - Herkese 9mm silah verir.
ZSOXFSQ - Herkese roket verir.

Hava ve Zaman

AFZLLQLL - Güneşli.
ICIKPYH - Çok güneşli.
ALNSFMZO - Bulutlu.
AUIFRVQS - Yağmurlu.
CFVFGMJ - Sisli.
MGHXYRM - Gökg ürültülü ve fırtınalı.
CWJXUOC - Kum fırtınası.
YSOHNUL - Hızlı saat.
PPGWJHT - Hızlı oynanış.
LIYOAAY - Yavaş oynanış.
XJVSNAJ - Herz aman gece.
OFVIAC - Turuncu gökyüzü 21:00