Oyun, Half-Life'ın devamı niteliğinde olmak yerine ilk oyun ile aynı zaman diliminde Onbaşı Adrian Shephard isimli Black Mesa çalışanlarını ve uzaylıları susturmakla görevlendirilmiş bir ABD askerin macerasını konu almaktadır.

Opposing Force, Half-Life ile aynı zamanda geçmektedir. İlk oyunda bilimadamlarının gerçekleştirdiği deneyin ters gitmesi sonucunda tesise Xen isimli dünyadan uzaylılar ışınlanarak, gelir. Bu kargaşayı temizleme ve tanıkları ortadan kaldırma amacı ile düzenlenen operasyon için Shephard'ın da içinde bulunduğu HECU (Hazardous Environment Combat Unit) isimli özel askeri güçler gönderilir.